南加州大学干细胞研究颠覆了我们对基因调控的理解
人类生命的蓝图存在于我们每个细胞的细胞核中的 DNA 中。在人类细胞中，必须压缩大约六英尺半的这种遗传物质才能装入细胞核内。DNA 凝聚不是随机的。为了正常发挥作用，遗传物质被高度组织成环结构，这些环结构通常将基因组中广泛分离的部分聚集在一起，这对基因活性的调节至关重要。在《自然通讯》杂志上发表的一篇新 论文中，奥利弗·贝尔实验室的南加州大学干细胞科学家 阐述了这些循环如何帮助抑制或沉默基因活动，从而对人类健康产生潜在的深远影响。
该研究的第一作者、在奥地利科学院分子生物技术研究所开始这项研究的 Daniel Bsteh 说：“需要精心策划的调节机制来确保体内的每个细胞都表达其正确的基因集，以发挥其专用功能。”理学学士(IMBA)，并在博士期间在南加州大学凯克医学院完成了该课程。他目前是南加州大学诺里斯综合癌症中心的液体活检核心经理。
在这项研究中，Bsteh 和他的同事专门检查了被称为 Polycomb 抑制复合物 1 和 2(PRC1 和 PRC2)的分子抑制的发育基因。PRC1和PRC2是防止发育基因在错误的时间或在错误的细胞中被激活的调节因子，这已被证明会导致细胞身份的变化，导致发育缺陷或转化为癌细胞。
当 PRC1 和 PRC2 抑制基因聚集在一起时，基因组形成环。众所周知，环在激活基因方面发挥着作用，但研究环如何帮助抑制基因更具挑战性。这是因为环与不同类型的基因抑制机制(称为组蛋白修饰)相互依赖。
通过在小鼠胚胎干细胞中进行的基因筛选，科学家们鉴定出了一种蛋白质 PDS5A，它可以修饰环而不影响组蛋白修饰。这使得 Bsteh 和同事能够专门研究环和 3D 基因组组织对基因沉默的影响。
PDS5A 的缺失破坏了环路，从而破坏了受抑制的发育基因之间的长程相互作用。此外，将基因循环在一起可以维持沉默状态。当 PRC1 和 PRC2 抑制的基因在物理上分离时，消除了循环，通常沉默的基因就会以异常的方式被激活。
“PDS5A 是一种称为粘连蛋白的较大蛋白质复合物的一个亚基，粘连蛋白是 3D 基因组组织的主要调节因子，”生物化学和分子医学、干细胞生物学和再生医学助理教授、南加州大学成员 Bell 说。诺里斯综合癌症中心。“已知粘连蛋白突变会导致多种人类疾病，包括发育障碍和癌症。我们的发现的惊人之处在于，它揭示了 PRC 1 和 PRC 2 的活性依赖于粘连蛋白对 3D 基因组组织的精确调节，这表明‘粘连病’可能与异常的发育基因沉默有关。”
其他作者包括 IMBA 的 Hagar F. Moussa、Georg Michlits、Ramesh Yelagandula、Jingkui Wang 和 Ulrich Elling。
这项研究的支持来自奥地利科学院、奥地利科学院新前沿小组(授予 NFG-05)、人类前沿科学计划职业发展奖(CDA00036/2014-C)以及来自奥地利科学院的启动资金南加州大学诺里斯综合癌症中心。
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